Comparaison individuelle de la cellule

Jun 25, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 6394 (2023) Citer cet article

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Avec plus de 20 médicaments modifiés au poly (éthylène glycol) (PEG) approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) sur le marché, le PEG est le polymère de référence en matière de bioconjugaison. Le couplage améliore la stabilité, l'efficacité et peut prolonger le temps de circulation sanguine des protéines thérapeutiques. Même si la PEGylation est décrite comme non toxique et non immunogène, les rapports s'accumulent avec des données montrant des réactions allergiques au PEG. Étant donné que le PEG n'est pas seulement utilisé en thérapeutique, mais peut également être trouvé dans les aliments et les cosmétiques, des anticorps anti-PEG peuvent apparaître même sans traitement médical. L'hypersensibilité au PEG peut ainsi entraîner une efficacité réduite du médicament, une clairance sanguine rapide et, dans de rares cas, des réactions anaphylactiques. Il est donc crucial de trouver des alternatives au PEG. Dans cette étude, nous présentons le polyglycérol linéaire (LPG) pour la bioconjugaison comme polymère alternatif au PEG. Nous rapportons la conjugaison du LPG et du PEG par chimie clic à la glycoprotéine érythropoïétine (EPO), synthétisée dans un système de synthèse de protéines eucaryotes acellulaires. En outre, l'influence des polymères sur la stabilité et l'activité de l'EPO sur une lignée cellulaire dépendante de l'hormone de croissance a été évaluée. Les caractéristiques similaires des deux bioconjugués montrent que la LPGylation peut être une alternative prometteuse à la PEGylation.

L'EPO est connue comme l'hormone qui régule la production de nouveaux globules rouges. La plupart des publications récentes traitent de nouvelles découvertes sur le mécanisme d'action de l'EPO sur l'érythrocytose1, l'accident vasculaire cérébral ischémique2, l'anémie3, l'hypoxie4, l'angiogenèse tumorale5 et les maladies neurodégénératives6. Les variantes génétiquement modifiées de l'EPO attirent particulièrement l'attention. Les agents stimulant l'érythropoïétine (ESA) ont été continuellement améliorés, en commençant par l'érythropoïétine alpha et bêta jusqu'à des variantes avec des demi-vies plus longues telles que la darbépoétine alfa7 et l'EPO PEGylée (PEG-EPO8). Le PEG-EPO est connu pour stimuler plus efficacement l’érythropoïèse à un intervalle de dose prolongé9. L'EPO PEGylée (Mircera®) a obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) en 2007 et est prescrite contre l'anémie associée aux maladies rénales10,11. Compte tenu du succès de l'EPO PEGylée et d'autres produits biopharmaceutiques, le marché mondial des médicaments PEGylés devrait atteindre 10,5 milliards de dollars américains en 202412. Néanmoins, un problème essentiel se pose avec les produits biopharmaceutiques PEGylés : les anticorps dirigés contre le PEG. Le PEG est considéré comme un polymère biocompatible non toxique et non immunogène lié à plus de 20 médicaments à base de protéines approuvés par la FDA13. De plus, les produits thérapeutiques non protéiques tels que les vaccins à ARNm contiennent des nanoparticules PEGylées14. Les protéines, enzymes, peptides et nanoparticules modifiés par le PEG se caractérisent par une solubilité dans l’eau et une stabilité protéolytique améliorées, ce qui entraîne une demi-vie prolongée15. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés, les systèmes PEGylés présentent encore certaines limites qui peuvent restreindre leur utilisation généralisée. Ces limitations incluent le développement d'anticorps anti-PEG après une utilisation répétée de substances pégylées, réduisant leur efficacité thérapeutique, et dans des cas spécifiques, des réactions allergiques sévères comme l'anaphylaxie16. Une étude de Yang et al. identifié des anticorps anti-PEG dans 72 % des échantillons contemporains en utilisant un test immuno-enzymatique quantitatif et compétitif17. Fait intéressant, ils ont reconnu que 50 % des échantillons de sérum des années 1970 aux années 1990 possédaient également des anticorps anti-PEG. Grâce à des tests nouveaux et plus sensibles, la détection des anticorps anti-PEG et des réactions immunogènes associées se produit plus fréquemment. En outre, l’utilisation de produits quotidiens tels que des cosmétiques, des savons et des médicaments contenant également du PEG pourrait également avoir un impact sur la présence d’anticorps anti-PEG préexistants18,19. Par conséquent, il est essentiel de repenser la manipulation des médicaments PEGylés, en commençant par une détection fiable des anticorps anti-PEG et une adaptation précise des thérapies avec des molécules PEGylées. De plus, de nombreux polymères naturels et synthétiques ont été étudiés pour remplacer le PEG pour prolonger la demi-vie20,21,22,23. Dans ce contexte, le polyglycérol linéaire (LPG) représente un candidat prometteur en raison de sa structure et de ses caractéristiques similaires à celles du PEG24. Le LPG et le PEG possèdent tous deux un squelette polyéther, bien que le LPG porte un groupe hydroxyle sur chaque unité répétitive, ce qui permet l'introduction de fragments d'immobilisation, de ciblage et de marquage25,26. Le GPL est hautement biocompatible et les esters d’oligoglycérols comportant jusqu’à 10 unités répétitives ont été approuvés par la FDA comme additifs pharmaceutiques et alimentaires et sont disponibles dans le commerce depuis quelques décennies27,28. Le LPG a récemment été conjugué avec succès à diverses protéines modèles via différentes chimies de conjugaison, y compris la conjugaison aléatoire à l'albumine sérique bovine29, la conjugaison spécifique au site via la cycloaddition azide-alcyne catalysée par le cuivre (I) (CuAAC) à l'exénatide, la conjugaison N-terminale à l'interleukine30 et Anakinra31 et conjugaison spécifique au site via la cycloaddition azide-alcyne promue par la souche (SPAAC) à l'interféron-α-2a32,33.