La décennie de la délivrance d’ARN

May 26, 2023

Publié : 08 mars 2023 Par Heather McKenzie

Sur la photo : Iris Grossman, Ph.D., directrice thérapeutique, Eleven Therapeutics/avec l'aimable autorisation de l'entreprise

Avec la possibilité de traiter une multitude de maladies infectieuses, de cancers et de troubles monogéniques, le potentiel thérapeutique de l’ARN est énorme. Toutefois, pour y parvenir, les chercheurs devront optimiser l’administration aux cellules cibles, minimiser l’exposition aux cellules non ciblées et aller au-delà du foie.

Yogev Debbi est co-fondateur et PDG de Mana.bio, basée en Israël, spécialisée dans la « construction de navettes spatiales » pour la délivrance d'ARN et d'ADN.

« L’ARN est l’astronaute qui doit se rendre à la station spatiale pour la réparer. Mais ils ne peuvent pas simplement y aller à pied. Ils ont besoin d’une navette spatiale équipée d’oxygène et de ceintures de sécurité capables de traverser l’atmosphère. Nous construisons des navettes spatiales", a-t-il déclaré à BioSpace.

Les deux dernières décennies ont été consacrées à la lecture et à l’écriture des acides nucléiques, a déclaré Debbi. La prochaine étape concerne la délivrance d’ADN et d’ARN.

Eleven Therapeutics, implantée à Tel Aviv, Cambridge, Royaume-Uni et Boston, allie la révolution des thérapies oligonucléotidiques et la révolution de l'IA, a déclaré Iris Grossman, Ph.D., responsable thérapeutique, à BioSpace.

Pour que les thérapies à base d'ARN parviennent à la clinique, et éventuellement au marché, Grossman a déclaré que trois propriétés doivent être maîtrisées : la puissance, la durabilité et l'administration.

Voie de livraison la plus efficace ?

La classe conjuguée est la voie d’administration idéale pour l’ARN, a déclaré Grossman.

« C'est une seule et même épine dorsale de votre moitié principale. Lorsque vous pensez au CMC et à tous les efforts de caractérisation, vous avez une seule entité plutôt que plusieurs entités.

Les conjugués ont également tendance à fonctionner via un mécanisme de récepteur sélectif, souvent composé de petites molécules, d'anticorps et/ou d'aptamères.

Grossman a cité les conjugués d’ARN interférents courts (ARNsi) de N-acétylgalactosamine (GalNAc) comme un excellent exemple. Selon une revue de 2018 dans Nucleic Acid Therapeutics, le Tris-GalNAc se lie au récepteur de l'asialoglycoprotéine fortement exprimé sur les hépatocytes, entraînant une endocytose rapide. Bien que le mécanisme exact soit inconnu, « des quantités suffisantes de siARN pénètrent dans le cytoplasme pour induire des réponses ARNi robustes et ciblées in vivo », ont écrit les auteurs.

Le problème, selon Grossman, est que très peu d’entre eux ont été découverts. "Nous devons encore identifier quelque chose de parallèle à GalNAc pour d'autres tissus."

En l'absence de conjugués, elle a déclaré que les LNP fonctionnent bien, mais qu'il existe des problèmes d'immunogénicité et de cytotoxicité, en particulier dans le contexte de doses répétées fréquentes pour le traitement chronique.

En termes d’élargissement de la boîte à outils de livraison, Grossman a mis en avant les anticorps et les polymères. Une autre stratégie consiste à ajouter des fragments de ciblage aux LNP pour les administrer sélectivement à un certain type de cellule.

Poumons : la prochaine frontière ?

Le poumon est devenu récemment une cible privilégiée pour les thérapies à base d’ARN.

À l’aide de son moteur basé sur l’IA/ML, Mana.bio a conçu un système d’administration basé sur des nanoparticules lipidiques (LNP) capable de cibler sélectivement les poumons, en contournant complètement le foie.

Ce système pourrait efficacement délivrer l'ARNm aux cellules appropriées pour traiter une maladie monogénique comme la fibrose kystique (FK). À la connaissance de Debbi, c’est la première fois qu’un système de délivrance LNP pour l’ARNm est conçu à l’aide de l’IA.

Mana.bio cherche actuellement à collaborer avec des partenaires pour exploiter cette technologie de livraison pour la bonne charge utile et la bonne indication, a-t-il déclaré. En outre, la société se concentre sur la libération de l’ARN vers d’autres organes.

Grossman a parlé spécifiquement des modalités d’interférence de l’ARN, telles que les oligonucléotides antisens (ASO) et les siARN.

"Tous présentent une sélectivité génomique, une spécificité et une ampleur d'effet parfois exquises, mais le plus grand obstacle est que nous ne savons pas comment les amener à l'organe cible", a-t-elle déclaré. "Pratiquement, seul le foie a été ciblé avec succès."