Comment la technologie Linker stimule le développement des ADC

Nov 10, 2023

Par Tyler Menichiello, rédacteur en chef

Si vous n’êtes toujours pas enthousiasmé par les conjugués anticorps-médicament (ADC), « il y a un problème avec vous ». C'est le sentiment passionné et optimiste (en plaisantant) du Dr Joe Daccache, chef de projet chez DeciBio, une société de conseil en sciences de la vie axée sur la médecine de précision. «Il s'agit de l'une des modalités les plus prometteuses, si ce n'est la plus prometteuse dans un avenir proche», dit-il.

Les ADC peuvent être mieux résumés comme des thérapies ciblées, certains allant jusqu’à les appeler des « solutions magiques ». En couplant des charges utiles à des anticorps ciblant les cellules via des lieurs chimiques, les ADC sont très prometteurs, non seulement pour administrer des chimiothérapies ciblées, mais aussi pour une utilisation en immunothérapie, en radio-immunothérapie et même en radiologie. La conception de ces agents de liaison chimiques est essentielle à la fonctionnalité de l’ADC : ils déterminent quand et où la charge utile se détache de l’anticorps. Un réglage fin de ces agents de liaison peut aboutir à des ADC plus efficaces avec moins de toxicités hors cible.

Récemment, j'ai eu le plaisir de parler avec Daccache des avancées de l'industrie en matière de technologie de liaison ADC. Il a expliqué avec enthousiasme les nombreuses améliorations apportées par la technologie des éditeurs de liens, la plus significative étant peut-être les éditeurs de liens conçus pour cliver (libérer une charge utile) sur des sites spécifiques ou dans certaines conditions, ainsi que la variété d'applications que ces avancées peuvent offrir. Comme il le dit, « la technologie de liaison est ce qui fait réellement avancer le domaine des ADC, bien plus que la simple charge utile elle-même ». Les entreprises de biotechnologie voient de nombreuses opportunités de licences sur les plateformes de liaison.

Le clivage spécifique au site est au centre des préoccupations

Pendant un certain temps, les progrès dans le domaine des ADC ont été lents. Les agents de liaison étaient principalement clivables par des enzymes et « ils n’avaient rien de exclusif ». Rien n’empêchait d’autres sociétés d’utiliser le même éditeur de liens. Cette homogénéité a tenu les investisseurs à l’écart, ce qui a encore freiné l’innovation dans le domaine. Ce qui manquait à ces premiers agents de liaison, c'était la spécificité.

« Un changement s'est produit lorsque des entreprises comme Mersana et Synaffix ont créé leurs propres technologies de plate-forme brevetées », explique Daccache. Un problème avec les anciens linkers était leur instabilité : ils se clivaient partout. Cette libération aveugle de charge utile a entraîné de nombreuses toxicités et effets secondaires hors cible. Pour cette raison, de nombreux ADC plus anciens ont échoué.

Bien qu'il n'existe pas un seul « meilleur » éditeur de liens, concevoir l'éditeur de liens optimal est un exercice d'équilibre entre s'assurer qu'il est suffisamment stable pour éviter une libération prématurée de la charge utile, tout en étant suffisamment clivable pour être livré sur le site cible. Ce que font actuellement les entreprises, c'est créer des liens avec un clivage dépendant du pH ou du microenvironnement. Ces types de lieurs permettent aux ADC de libérer leur charge utile à l'intérieur des cellules, par exemple dans le lysosome (l'hydrazone est un exemple de lieur sensible au pH).

Cette vague d’innovation a suscité un intérêt commercial pour les lieurs. L'ensemble du pipeline de certaines biotechnologies est centré sur la conception et l'octroi de licences de plates-formes de liaison (par exemple, Synaffix). Daccache affirme que les investisseurs qui ne voyaient auparavant aucun avantage dans la technologie de liaison ADC, ainsi que les grandes sociétés biopharmaceutiques ne disposant pas de leur propre technologie de liaison brevetée, se tournent désormais vers lui avec un intérêt renouvelé. « Ils voient toutes ces nouvelles plateformes apparaître en ligne », dit-il. "Ce que nous faisons pour eux, c'est classer qui ils doivent cibler et pourquoi." Selon lui, l'un des facteurs les plus importants dans ce classement est de loin la propriété intellectuelle entourant les éditeurs de liens.

Cliver ou ne pas cliver

Bien que la conception d'éditeurs de liens clivables avec spécificité soit une priorité majeure, il existe certains cas et charges utiles pour lesquels les éditeurs de liens non clivables sont idéaux. "Si vous pensez à quelque chose comme un radio-isotope, vous ne voulez pas qu'il aille quelque part", explique Daccache. Les anticorps radiomarqués peuvent être utilisés pour des choses comme l’imagerie TEP ou pour la radioimmunothérapie. Dans les cas où vous essayez d'imager ou d'irradier des tumeurs, des lieurs non clivables empêchent le radio-isotope de se dissiper hors de la cible, ce qui permet une imagerie plus précise et une radiothérapie locale.