Rôle de la glycosylation des mucines dans le microbiote intestinal

Oct 15, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13982 (2023) Citer cet article

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Des altérations de la glycosylation de la mucine intestinale ont été associées à une perméabilité intestinale accrue et à une sensibilité à l'inflammation et à l'infection. Ici, nous avons utilisé des souris dépourvues de O-glycanes dérivés du noyau 3 (C3GnT−/−) pour étudier l'effet d'une glycosylation altérée de la mucine dans l'axe intestin-cerveau. Les souris C3GnT−/− ont présenté des métabolites microbiens modifiés dans le caecum associés à la fonction cérébrale, tels que les profils de diméthylglycine et de N-acétyl-l-tyrosine, par rapport aux compagnons de portée C3GnT+/+. Dans le cerveau, les cellules granulaires positives pour la molécule d'adhésion des cellules neuronales polysialylées (PSA-NCAM) ont montré un phénotype aberrant dans le gyrus denté des souris C3GnT−/−. Cela s'est accompagné d'une tendance vers une diminution des niveaux d'expression du PSA ainsi que du ZO-1 et de l'occludine par rapport au C3GnT+/+. Des études comportementales ont montré une diminution de la mémoire de reconnaissance des souris C3GnT−/− par rapport aux souris C3GnT+/+. Ensemble, ces résultats confirment le rôle de la O-glycosylation de la mucine dans l'intestin dans une influence potentielle sur la fonction cérébrale, ce qui pourrait être facilité par le passage de métabolites microbiens à travers une barrière intestinale altérée.

Le tractus gastro-intestinal (GI) héberge une communauté microbienne complexe de bactéries, d’archées et d’eucaryas, collectivement connues sous le nom de microbiote intestinal, qui influence l’équilibre entre la santé et l’apparition de maladies intestinales et extra-intestinales1. Ces dernières années, il est devenu de plus en plus clair que le microbiome intestinal est impliqué dans la signalisation intestin-cerveau, conduisant à l’émergence d’un concept d’axe microbiote intestinal-cerveau2,3. De plus en plus de preuves précliniques suggèrent que le microbiote intestinal peut moduler le développement, la fonction et le comportement du cerveau par le biais de voies immunitaires, métaboliques et neuronales4. Au cours de la dysbiose, ces voies sont dérégulées et associées à une altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et à une neuroinflammation5.

La structure et la fonction du microbiote intestinal varient le long du tractus gastro-intestinal, mais aussi de la lumière à la muqueuse6. Dans le côlon, le mucus recouvrant l’épithélium est essentiel à l’homéostasie intestinale en abritant une communauté microbienne à une distance sûre de la surface de l’épithélium7. Les O-glycanes de mucine intestinale, les principaux composants structurels du mucus, fournissent des sites de liaison et une source durable de nutriments aux bactéries habitant la niche du mucus8,9,10, contribuant ainsi à l'organisation spatiale du microbiote intestinal11,12. La mucine O-glycosylation est initiée par l'ajout d'un résidu N-acétylgalactosamine (GalNAc) au groupe hydroxyle de la sérine ou de la thréonine, entraînant la formation de l'antigène Tn, qui représente le substrat pour d'autres ajouts de sucres par les glycosyltransférases. L'ajout de galactose (Gal) à l'antigène Tn entraîne la formation du noyau 1 (Galβ1-3GalNAcα-Ser/Thr), tandis que l'ajout de N-acétylglucosamine (GlcNAc) à l'antigène Tn entraîne la formation du noyau 3 (GlcNAc-β1- 3GalNAcα-Ser/Thr). L'extension supplémentaire du noyau 1 et du noyau 3 avec des résidus GlcNAc par l'action de la β1,6 N-acétylglucosaminyltransférase donne naissance au noyau 2 (Galβ1,3(GlcNAcβ1,6)GalNAcα1-Ser/Thr) et au noyau 4 (GlcNAcβ1,6 (GlcNAcβ1,3)GalNAcαSer/Thr), respectivement13. La distribution des structures centrales de la mucine varie le long du tractus gastro-intestinal, ce qui est en partie dû aux modèles d'expression spécifiques aux organes des glycosyltransférases centrales14. Les structures des noyaux 1 et 2 sont typiques des mucines gastriques et duodénales, tandis que les noyaux 3 et 4 sont abondants dans les mucines coliques14,15,16. Dans des conditions homéostatiques, ces structures centrales de mucine sont encore allongées par l'ajout de monosaccharides17 et les chaînes de glycanes de mucine se terminent généralement par des résidus sulfate, acide sialique ou fucose, ce qui donne lieu à des structures d'oligosaccharides très diverses13,18,19.

La modification de la O-glycosylation de la mucine provoque une perturbation des interactions hôte-microbe et de l'immunité muqueuse, contribuant ainsi à une barrière intestinale compromise et à des maladies associées telles que les maladies inflammatoires de l'intestin (MII)11,20,21,22. Comprendre le rôle de la glycosylation de la mucine dans la santé et les maladies est un défi, en raison de la grande diversité des structures des O-glycanes et des voies enzymatiques régulant la machinerie de la O-glycosylation23. Cependant, ces dernières années, des souris knock-out à la glycosyltransférase, présentant des défauts de glycosylation, ont joué un rôle déterminant dans la démonstration du rôle causal des O-glycanes dans plusieurs processus physiologiques. Les souris dépourvues de O-glycanes dérivés du noyau 3 (C3GnT−/−) ont montré une susceptibilité accrue à la colite d'origine chimique et au cancer du côlon, mais contrairement aux souris dépourvues de O-glycanes dérivés du noyau intestinal 1 (IEC C1galt1−/−), elles ne développent pas colite spontanée20,24,25,26. Le défaut de glycosylation dans ces modèles de souris a entraîné une réduction de la protéine Muc2 et une couche de mucus externe plus fine, ce qui a entraîné une perméabilité intestinale accrue et une plus grande réactivité aux infections, en raison du contact direct du microbiote intestinal avec la couche épithéliale. De plus, alors que C1galt1 est exprimé de manière omniprésente, C3GnT est plus fortement exprimé dans le côlon proximal25. Il est intéressant de noter que le nombre de cellules caliciformes reste inchangé dans ces modèles animaux transgéniques, ce qui suggère qu’un déficit en glycosylation de la mucine est suffisant pour perturber la barrière épithéliale intestinale26,27.