ADC Cleavable Linker : classification et mécanisme d'action

Nov 29, 2023

L'ADC est un anticorps monoclonal lié de manière covalente à des substances chimiques cytotoxiques (charge utile) via un lieur. Le lieur ADC joue un rôle clé dans l’effet thérapeutique de l’ADC et ses caractéristiques affectent grandement l’indice thérapeutique, la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de l’ADC. Par exemple, la liaison entre le lieur et le mAb détermine le rapport médicament-anticorps (DAR), qui détermine l'homogénéité et la stabilité de l'ADC. Afin de garantir la sélectivité et l'efficacité de l'ADC, l'éditeur de liens doit s'efforcer d'atteindre trois caractéristiques clés :

(1) Stabilité élevée du cycle : la charge utile ne sera pas libérée avant d'avoir atteint la cible, minimisant ainsi les effets hors cible.

(2) Haute solubilité dans l’eau : elle est utile pour le couplage et évite la formation d’agrégats ADC inactifs.

(3) Libération efficace : permettant une libération efficace de métabolites de charge utile de liaison hautement cytotoxiques.

Linker clivable et non clivable

L’éditeur de liens ADC peut être divisé en éditeur de liens clivable et éditeur de liens non clivable. Mécaniquement, lorsque le lieur non clivable atteint le lysosome, le mAb est métabolisé par le mécanisme protéolytique et la charge utile, le lieur et les appendices d'acides aminés sont libérés. Des modifications substantielles de la charge utile peuvent également produire des ADC puissants, tels que Kadcyla®, si le pharmacophore clé de la charge utile n'est pas affecté. Cependant, les lieurs non clivables sont souvent incapables d’exercer des effets de proximité en raison du manque de perméabilité cellulaire des appendices d’acides aminés chargés. Par conséquent, le domaine d’application des ADC contenant des lieurs non clivables est limité et ils sont principalement utilisés pour le traitement des cancers hématologiques ou des tumeurs à forte expression d’antigène.

Comparés aux lieurs non clivables, les lieurs clivables utilisent des conditions spécifiques pour libérer des médicaments au niveau des cellules cibles. Les lieurs clivables peuvent être subdivisés en lieurs chimiquement clivables ou en lieurs clivables par voie enzymatique. Bien qu'ayant une gamme d'applications plus large que les lieurs non clivables, les lieurs clivables sont plus instables dans la circulation sanguine. Les performances des lieurs clivables dépendent donc de leur capacité à distinguer efficacement les circonstances des cellules cibles et les conditions de circulation sanguine.

Linkeur chimiquement clivable

Il existe trois principaux types de lieurs clivables induits chimiquement : les lieurs clivables par un acide, les lieurs clivables dans des conditions réductrices (disulfure, etc.) et les lieurs qui peuvent être clivés par des stimuli exogènes.

Les lieurs clivables à l'acide sont conçus pour utiliser l'acidité des endosomes (pH 5,5 à 6,2) et des lysosomes (pH 4,5 à 5,0), tout en maintenant la stabilité de la circulation dans des conditions physiologiques à pH 7,4. Cette stratégie a obtenu le premier succès clinique avec Mylotarg® (AcBut Linker) de Pfizer. Bien que des disulfures réductibles soient également utilisés, le lieur contient une liaison N-acylhydrazone sensible aux acides. Par conséquent, sous catalyse acide, Mylotarg® est hydrolysé en charge utile cétone et hydrazide. De plus, lors du développement de Mylotarg®, les chercheurs ont également testé la stabilité d'une série de lieurs contenant de l'hydrazone à pH 4,5 et pH 7,4, ainsi que leur stabilité in vitro et in vivo chez la souris dans le cadre de l'ADC. Des études ont montré que le lieur, stable à pH 7,4 et instable à pH 4,5, fournit l'ADC le plus efficace. Ce type de charge utile de l'éditeur de liens est également appliqué à Besponsa®.

En plus de la liaison hydrazone mentionnée ci-dessus, le lieur carbonate utilisé par Trodelvy® est également une sorte de lieur de clivage acide. Bien que les liaisons ester soient théoriquement plus stables que les carbonates dans la circulation sanguine, les résultats expérimentaux montrent que les ADC construits à partir des premières sont moins stables dans le sérum humain. La stabilité sérique de l'ADC a été significativement améliorée (t1/2 = 36 heures) par l'introduction d'un espaceur p-aminobenzyl (PABC), qui a montré une certaine sélectivité pour le compartiment lysosomal acide, avec t1/2 à pH 5,2 pendant 10 heures.

Malgré le succès clinique de Mylotarg®, Besponsa® et Trodelvy®, les lieurs clivables à l'acide ne sont plus une option pour la plupart des techniques de ligature ADC. L'exigence de Linker de distinguer strictement les environnements pH 5 et pH 7,4 est très difficile. Bien que dans certains cas, une libération lente de la charge utile puisse produire des résultats bénéfiques, cette méthode ne permet généralement d’adopter qu’une charge utile de cytotoxicité modérée, et la charge utile hautement toxique préférée par l’ADC nécessite désormais un lieur plus stable.