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Nature volume 606, pages 358-367 (2022)Citer cet article
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La composition du microbiome intestinal varie considérablement selon les individus et est corrélée à la santé1. Comprendre dans quelle mesure et comment la génétique de l’hôte contribue à cette variation est essentiel, mais s’avère difficile, car peu d’associations ont été reproduites, en particulier chez l’homme2. Nous étudions ici l’effet du génotype de l’hôte sur la composition du microbiote intestinal dans une vaste population de porcs en mosaïque. Nous montrons que, dans des conditions de diversité génétique et d’uniformité environnementale exacerbées, la composition du microbiote et l’abondance de taxons spécifiques sont héréditaires. Nous cartographions un locus de trait quantitatif affectant l'abondance des espèces d'Erysipelotrichaceae et montrons qu'il est causé par une délétion de 2,3 kb dans le gène codant pour la N-acétyl-galactosaminyl-transférase qui sous-tend le groupe sanguin ABO chez l'homme. Nous montrons que cette délétion est un polymorphisme trans-espèce vieux de ≥ 3,5 millions d’années sous sélection équilibrée. Nous démontrons qu'il diminue les concentrations de N-acétyl-galactosamine dans l'intestin et réduit ainsi l'abondance des Erysipelotrichaceae qui peuvent importer et cataboliser la N-acétyl-galactosamine. Nos résultats fournissent des preuves très solides d'un effet du génotype de l'hôte sur l'abondance de bactéries spécifiques dans l'intestin, combinées à des informations sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette association. Nos données ouvrent la voie à l’identification du même effet dans les populations humaines rurales.
Il est de plus en plus reconnu qu’une compréhension globale de la physiologie et de la pathologie des organismes nécessite une analyse intégrée de l’hôte et de ses multiples microbiotes1. Chez l’homme, la composition du microbiote intestinal est associée à des paramètres physiologiques et pathologiques, notamment le cholestérol HDL, la glycémie à jeun et l’indice de masse corporelle2. Chez le bétail, la composition du microbiome ruminal est associée à la production de méthane et à l’efficacité alimentaire3. Ces corrélations reflètent une interaction complexe entre l'hôte et le microbiote qui peut inclure des effets directs (causaux) du microbiome sur la physiologie de l'hôte4. Plusieurs phénotypes corrélés à la composition du microbiote sont héréditaires5,6. Cela conduit à l'hypothèse que le génotype de l'hôte pourrait en partie déterminer la composition du microbiote, ce qui pourrait à son tour affecter le phénotype de l'hôte4. Cela implique que la composition du microbiote est partiellement héréditaire. Bien que des études chez les rongeurs soutiennent cette hypothèse7, les preuves sont moins convaincantes chez l’homme. Les rapports initiaux n’ont pas révélé de ressemblance plus élevée du microbiote entre les jumeaux monozygotes et les jumeaux dizygotes, suggérant un effet limité du génotype de l’hôte8. Des études plus approfondies ont mis en évidence un effet significatif de la génétique de l'hôte sur l'abondance des taxons, en particulier des Christensenellaceae9. Les loci qui sous-tendent l’héritabilité du microbiote restent difficiles à identifier chez l’homme. Outre les variantes qui provoquent une expression persistante de la lactase (LCT) et sont associées à une diminution de l'abondance de Bifidobacterium, d'autres locus GWAS se sont révélés difficiles à reproduire2,10,11,12,13,14. L’analyse de cohortes humaines plus importantes est nécessaire pour mieux comprendre l’architecture génétique de la composition du microbiote.
Pour décrypter l’architecture génétique de la composition du microbiote intestinal chez un grand omnivore monogastrique, nous rapportons la génération d’une population porcine en mosaïque et la caractérisation longitudinale de son microbiote intestinal. Nous avons observé un fort effet du génotype de l'hôte sur la composition du microbiote et identifié un locus ayant un effet important sur l'abondance de taxons spécifiques en contrôlant la concentration de N-acétyl-galactosamine dans l'intestin et affectant ainsi certaines des espèces qui utilisent ce métabolite comme une source de carbone.